Линпарза олапариб

Линпарза олапариб

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб является сильным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) — PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими средствами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменились и отделились от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

Определение мутации гена BRCA

Олапариб может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно повреждающую герминальную (наследственную) мутацию гена BRCA (мутация, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).

Фармакокинетика

Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8,6 л/ч, кажущимся Vd примерно 167 л и T1/2 11,9 ч.

Абсорбция. После приема внутрь олапариба абсорбция проходит быстро, Сmах обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном применении равновесные экспозиции достигаются примерно через 3–4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием с пищей замедляет скорость всасывания (Tmax увеличивается на 2 ч) и немного увеличивает абсорбцию олапариба (AUC увеличивается примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать олапариб как минимум через 1 ч после еды и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сутки.

Метаболизм. In vitro изофермент цитохрома Р450 CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15 и 6% от дозы соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятой дозы. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6 и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 или CYP2Е1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени ингибитором любого из изоферментов цитохрома Р450. Результаты исследований in vitroтакже показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или MRP2.

Выведение. После однократного приема 14С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник, в основном в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на экспозицию олапариба не изучалось. Олапариб можно назначать пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести (Cl креатинина >50 мл/мин). Данные о применении олапариба у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина Cl креатинина

Нарушение функции печени. Влияние нарушения функции печени на экспозицию олапариба не изучалось. Поэтому применение олапариба у пациентов с нарушением функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке >1,5×ВГН) противопоказано.

Пожилой возраст. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов.

Масса тела. Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) или дефицитом массы тела (ИМТ 2). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияние массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба.

Расовая принадлежность. Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, т.к. опыт его клинического применения основывается главным образом на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы.

Дети. Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.



Источник: bz.medvestnik.ru


Добавить комментарий